當我們談QC ELN時(shí)我們會談些什(shén)麽

ELN（電子實驗記錄本）的(de)概念始于上個(gè)世紀90年代初。1993年8月(yuè)在美(měi)國化(huà)學會的(de)一次全國性會議(yì)上花了(le)足足一天的(de)時(shí)間討(tǎo)論未來(lái)使用(yòng)電子實驗記錄本的(de)美(měi)好場(chǎng)景。而在去年（2018）的(de)8月(yuè)，Nature上還(hái)發表了(le)一篇名爲：“How to pick an electronic laboratory notebook？”的(de)文章(zhāng)。經過近30年的(de)發展，ELN也(yě)開始同LIMS一樣，成爲實驗室信息化(huà)的(de)重要組成部分(fēn)。

傳統的(de)研發型ELN（電子實驗記錄）系統的(de)主要目标價值在知識的(de)重複利用(yòng)。實驗記錄電子化(huà)後，方便閱讀，檢索，有利于項目經驗的(de)傳承和(hé)分(fēn)享，因此研發ELN又被歸類爲知識管理(lǐ)系統。20世紀以來(lái)，在研發型ELN紛紛向專業化(huà)轉型之際，有一個(gè)分(fēn)支卻在傳統ELN不涉足的(de)領域自成一派，從此大(dà)放異彩。這(zhè)個(gè)領域就是GMP QC使用(yòng)的(de)ELN，更多(duō)的(de)時(shí)候被稱爲LES。LES早期也(yě)叫方法執行系統（Method Execution System、方法執行系統）,後發現與MES的(de)簡寫重疊，爲了(le)體現實驗室特色，改名叫LES（Laboratory Execution System,實驗室執行系統）。

QC實驗室一般都是基于既定的(de)分(fēn)析方法進行檢測，發揮的(de)自由度遠(yuǎn)低于研發分(fēn)析實驗室，更強調對(duì)SOP的(de)嚴格執行。實驗過程是高(gāo)度固化(huà)的(de)步驟，在知識重複利用(yòng)上的(de)價值遠(yuǎn)低于研發型的(de)ELN。對(duì)于QC實驗室而言，除了(le)紙質記錄轉爲電子記錄的(de)通(tōng)用(yòng)優勢之外，QC ELN的(de)核心價值又在哪裏呢(ne)？

我們先來(lái)談談僅僅把紙質記錄電子化(huà)就能帶來(lái)的(de)好處上。僅僅摒棄紙質記錄，轉向電子記錄，帶來(lái)的(de)好處就已經不少。後面再談談LES的(de)特色功能在合規與效率方面帶來(lái)的(de)提升。

     ·  消除字迹難以辨認的(de)問題 – 即使是最簡單的(de)電子工作表，也(yě)能解決手寫記錄難以閱讀的(de)問題。

     ·  消除丢失或損壞數據記錄媒介的(de)風險 – 紙質表格極易被錯放或暴露于實驗室中的(de)各種不利環境中。電子表單則沒有這(zhè)種風險。當然，我們需要注意的(de)是，采用(yòng)電子記錄所需要的(de)電子設備仍有可(kě)能被各種試劑損壞或污染，但此舉并不會損毀數據，隻會縮短電子設備的(de)使用(yòng)壽命。一般建議(yì)采用(yòng)工業級的(de)手持設備。

     ·  簡化(huà)檢驗記錄的(de)生命周期管理(lǐ) – 即使我們假設紙質記錄永遠(yuǎn)不會丢失或損壞，其在業務流程中仍然需要不斷地流動，例如實驗人(rén)員(yuán)需要攜帶紙質記錄穿梭于不同的(de)操作場(chǎng)地，需要給審核人(rén)複核簽字，後期還(hái)要歸檔存儲。在走紙質流程時(shí)，了(le)解某份記錄在流程中的(de)哪個(gè)節點并不容易。

     ·  降低存儲和(hé)檢索成本 – 從紙質文檔到電子文檔不僅節省物(wù)理(lǐ)存儲成本，還(hái)可(kě)以通(tōng)過直接在線訪問數據來(lái)縮短文檔檢索時(shí)間。

     ·  提供更好的(de)數據訪問 – 使用(yòng)紙質系統，想要調閱一份數據可(kě)能非常費勁，包括流程上的(de)，查找上的(de)。相比之下(xià)，電子數據存儲在數據庫中，在系統中可(kě)以立即訪問閱覽。

以上是紙質記錄切換到電子記錄最基本的(de)益處。不管是研發的(de)ELN還(hái)是生産的(de)ELN，這(zhè)些都是基本的(de)共同點。即便用(yòng)Word模闆記錄也(yě)能帶來(lái)這(zhè)些好處。研發型的(de)ELN已經經過好幾代的(de)演化(huà)，從最早的(de)采用(yòng)基礎的(de)字處理(lǐ)軟件進行記錄并采用(yòng)文檔管理(lǐ)系統進行版本管理(lǐ)，到後來(lái)演化(huà)出越來(lái)越多(duō)學科專屬性的(de)功能，例如化(huà)學反應的(de)計量自動化(huà)，制劑配方管理(lǐ)與計算(suàn)，融合進S88标準的(de)工藝優化(huà)，藥物(wù)篩選等。QC實驗室的(de)ELN出現得(de)稍晚，但在一些先進産品的(de)引領下(xià)，将業務特點與 cGMP理(lǐ)念融合，獨辟蹊徑，走出了(le)一條具有GMP 鮮明(míng)特色的(de)教條主義道路。夏日天長(cháng)，庭院蟬鳴，接下(xià)來(lái)我們談談LES的(de)那些雕蟲小技。

自動化(huà)功能

      ·  自動計算(suàn)–在電子表單中嵌入公式，包括重量校正，應用(yòng)稀釋因子和(hé)結果的(de)平均值計算(suàn)。在電子表單中自動執行這(zhè)些功能不僅可(kě)以節省時(shí)間，還(hái)可(kě)以将計算(suàn)錯誤率降低爲0，并省掉了(le)手動複核的(de)工作。

     ·  直接采集數據–天平的(de)稱量結果既可(kě)手動輸入，也(yě)可(kě)自動讀取。業界有一個(gè)經驗法則，即每謄抄一次都會有3％到5％的(de)錯誤率。通(tōng)過将數據直接從實驗室儀器采集到LES中，可(kě)以将這(zhè)一環節的(de)出錯率降爲0.對(duì)于基于文件的(de)數據，要求LES能夠快(kuài)速建立新型儀器文件提取數據的(de)方法。

     ·  自動限度檢查–與檢測标準進行關聯，如果超出限制，可(kě)以突出顯示，以便分(fēn)析人(rén)員(yuán)及時(shí)發現偏差。如果樣品未通(tōng)過限度檢查，可(kě)立即采取預定措施：如重新運行樣品或及時(shí)保留相關材料以備偏差調查。LES普遍都提供了(le)Review by Exception功能，将所有發生偏差的(de)地方以醒目顔色标識。

方法執行控制

以檢測方法SOP爲中心，進行方法的(de)執行控制是LES系統的(de)重頭戲，是GMP QC ELN（LES）區(qū)别于研發型ELN的(de)重要方面，同時(shí)也(yě)是LES系統的(de)核心價值所在，其包括兩個(gè)方面的(de)控制。

1.順序控制

在電子化(huà)的(de)SOP中加一個(gè)邏輯控制層來(lái)控制數據的(de)填寫順序，以确保SOP被每個(gè)分(fēn)析人(rén)員(yuán)終如一地執行。例如隻允許分(fēn)析人(rén)員(yuán)在當前步驟的(de)所有前提要求完全滿足時(shí)才能轉到下(xià)一步。例如，下(xià)圖顯示了(le)分(fēn)析人(rén)員(yuán)在沒有輸入緩沖液批号的(de)情況下(xià)嘗試對(duì)第一個(gè)緩沖液進行pH讀數時(shí)生成的(de)錯誤消息。同時(shí)，在第一次讀取成功完成之前，分(fēn)析人(rén)員(yuán)無法繼續讀取下(xià)一個(gè)緩沖液的(de)讀數。通(tōng)過對(duì)工作序列的(de)嚴格控制，使得(de)分(fēn)析人(rén)員(yuán)犯錯的(de)幾率大(dà)大(dà)降低，新手也(yě)更容易上手。

2.條件分(fēn)支控制

條件分(fēn)支控制類似于程序編寫中的(de)（IF then …else語句）。LES将SOP要求和(hé)系統流程關聯起來(lái)，建立一個(gè)條件判斷型的(de)決策樹。如果發生特定情況，比如幹燥失重檢查法中，幹燥至恒重的(de)第二次及以後多(duō)次稱重，以及儀器需要校準或結果超出規範，可(kě)将實驗記錄過程自動關聯到該條件下(xià)的(de)工作步驟上。例如，如果需要重新校準天平，LES工作界面可(kě)以自動導向到相應的(de)校準程序，校準合格後才能繼續進行下(xià)一步驟的(de)分(fēn)析。對(duì)分(fēn)析執行的(de)實時(shí)控制可(kě)确保始終合規遵循SOP。

實驗記錄的(de)及時(shí)性與移動應用(yòng)

從筆者經曆的(de)ELN項目來(lái)看，相對(duì)于著(zhe)重于實驗室管理(lǐ)功能的(de)LIMS，ELN所面臨地記錄及時(shí)性的(de)問題從來(lái)無法回避。數據完整性中的(de)ALCOA原則中的(de)C就是指的(de)記錄的(de)同步性。審計官看著(zhe)實驗室電腦(nǎo)台數不多(duō)，就會質問及時(shí)性的(de)問題。紙質記錄縱爲千夫所指，但對(duì)于實驗室操作台邊的(de)分(fēn)析人(rén)員(yuán)來(lái)說，仍然是攜帶方便，記錄簡易的(de)重要生産工具。好比智能手機再方便，如果沒有4G信号，可(kě)能還(hái)比不上一台普通(tōng)的(de)對(duì)講機。對(duì)每一個(gè)ELN終端配置台式機顯然不現實，一來(lái)空間很緊張，不可(kě)能在每一個(gè)實驗操作場(chǎng)景下(xià)都預留台式機的(de)空間。用(yòng)筆記本電腦(nǎo)則涉及到成本，充電，無線網絡等問題。此前也(yě)有項目嘗試采用(yòng)配備超薄鍵盤的(de)平闆電腦(nǎo)。這(zhè)些平闆電腦(nǎo)都是觸摸屏設計，沒有鼠标接口。由此帶來(lái)的(de)問題是實驗人(rén)員(yuán)帶著(zhe)手套在屏幕上點根本就不好使，多(duō)點觸摸屏無法感知。還(hái)有一個(gè)嚴重的(de)問題是，由于制藥行業大(dà)部分(fēn)cGMP相關軟件在IT技術上的(de)更新都非常慢(màn)，絕大(dà)多(duō)數都沒有爲觸摸屏去做(zuò)适應性優化(huà)，包括不會根據屏幕的(de)大(dà)小去自适應地調整界面布局，導緻使用(yòng)起來(lái)十分(fēn)麻煩。雖然這(zhè)是個(gè)移動化(huà)的(de)時(shí)代，但是實驗室的(de)移動應用(yòng)還(hái)十分(fēn)少見。

從另一方面來(lái)說，側重于方法執行的(de)LES系統本身不像研發型ELN那麽容易受到質疑，畢竟，LES就是爲方法執行和(hé)同步記錄而生的(de)。不完成上一步的(de)記錄，LES恐怕不會允許進行下(xià)一步的(de)記錄。同時(shí)，這(zhè)也(yě)要求在硬件上要盡量爲實驗人(rén)員(yuán)創造好的(de)條件，以方便記錄。

儀器與SOP匹配

将SOP與其要求匹配的(de)儀器或設備相關聯。例如，如果SOP要求稱重的(de)精度達到5位小數，則在天平選擇時(shí)系統隻會呈現符合精度要求的(de)天平。

全球化(huà)多(duō)站點部署

就QC用(yòng)的(de)ELN而言，國際上大(dà)的(de)制藥企業幾乎都會選擇全球化(huà)的(de)部署。我們所見市面上絕大(dà)多(duō)數的(de)LES類産品都是客戶端服務器架構，也(yě)就是需要在終端計算(suàn)機上安裝客戶端軟件。雖說CS架構的(de)軟件客戶端可(kě)以采用(yòng)Citrix 發布，但LES系統需要與本地的(de)儀器數據做(zuò)交互（既有直接讀取數據，也(yě)有需要對(duì)本地儀器數據文件做(zuò)解析的(de)情況），而采用(yòng)Citrix發布的(de)客戶端，其本質上客戶端軟件還(hái)是運行在服務器端，即便采用(yòng)Citrix 的(de)端口再映射技術，直連讀取數據也(yě)不免會出現延遲。對(duì)于需要從文件中解析數據的(de)情況，數據解析服務的(de)最佳實踐是将該解析服務器部署在數據産生地。由本地化(huà)的(de)數據解析服務器将本地數據文件解析提取後，上傳至應用(yòng)服務器或直接提供給LES客戶端。總之，全球化(huà)部署模式會對(duì)軟件的(de)架構提出更高(gāo)的(de)要求：系統的(de)各個(gè)組件，既有集中部署的(de)核心模塊，也(yě)要有能夠分(fēn)布式部署的(de)輔助單元。

與其他(tā)系統的(de)集成

一圖勝千言。這(zhè)裏需要說的(de)是，對(duì)于非色譜類的(de)儀器，由于種類非常複雜(zá)，雖說主流的(de)SDMS自帶了(le)常見的(de)儀器數據解析模塊，但也(yě)隻覆蓋了(le)一部分(fēn)。尤其是生化(huà)類的(de)分(fēn)析儀器，更新叠代非常快(kuài)，不斷有新的(de)型号湧現。如今的(de)SDMS，幾乎都淪爲數據備份、和(hé)數據歸檔的(de)工具。因此，絕大(dà)部分(fēn)LES産品都自帶數據解析模塊，以應對(duì)各種複雜(zá)局面，而不通(tōng)過SDMS。

LES在國外已經是衆多(duō)跨國藥企GMP QC實驗室的(de)标配。随著(zhe)産品質量意識的(de)提高(gāo)，國内一些企業近年也(yě)紛紛采用(yòng)了(le)LES系統。除了(le)專業的(de)LES廠商，一些LIMS産品在其産品家族中增加了(le)ELN模塊。研發型的(de)ELN也(yě)不斷在其産品中增加方法執行的(de)功能。市場(chǎng)上的(de)産品百花齊放，但眼中所見大(dà)部分(fēn)仍爲胖客戶端（Thick client）的(de)産品，筆者期待有更多(duō)瘦客戶端（Thin Client）産品湧現，這(zhè)樣有利于多(duō)地點的(de)統一部署，降低實施和(hé)驗證工作的(de)負擔。LES在國内方興未艾，期待有更多(duō)制藥公司勇于采用(yòng)新技術，提高(gāo)合規意識，造良藥廣濟天下(xià)。