淺談法規監管對(duì)電子實驗記錄系統（ELN）的(de)要求

想要更快(kuài)地拿到藥品的(de)批文要從遵循要從文中列舉的(de)幾個(gè)監管機構的(de)指導原則開始。

過去，實驗結果被實驗人(rén)員(yuán)盡職盡責地記錄在硬封面的(de)記錄本上，每一頁寫下(xià)日期并簽名，記錄頁連續編号。如果記錄出現錯誤，就做(zuò)好劃線記号（不擦除）仍保持原有條目，然後簽名并注明(míng)日期，以表明(míng)何時(shí)、是誰做(zuò)修改，以及（如适用(yòng)）修改的(de)原因。記錄填寫完的(de)筆記本被存放在幹燥，防火的(de)檔案室。

現代電子實驗記錄（ELN）系統更高(gāo)效，更靈活，功能更強大(dà)。實驗室信息管理(lǐ)系統（LIMS）和(hé)實驗室儀器可(kě)以直接進行數據交互，而不需要人(rén)工幹預從而避免潛在的(de)謄抄錯誤。在ELN中，研究人(rén)員(yuán)可(kě)以進行排序，計算(suàn)，索引，趨勢分(fēn)析，和(hé)其他(tā)在紙質記錄時(shí)代不可(kě)能實現的(de)數據自動檢查機制。

采用(yòng)電子記錄，我們也(yě)不能期望人(rén)人(rén)都有高(gāo)尚的(de)道德，不造假，這(zhè)樣需要考慮到如果有人(rén)通(tōng)過覆蓋的(de)方式直接更改數據，而不留下(xià)記錄删除，擦除及記錄本缺頁的(de)痕迹。如果缺乏足夠的(de)控制措施，對(duì)電子化(huà)的(de)實驗記錄進行審核的(de)機制就完全沒有意義，對(duì)數據變更的(de)評估，跟蹤和(hé)評判數據變化(huà)也(yě)無法進行。

這(zhè)種爲了(le)效率而犧牲數據的(de)真實性已經受到監管機構的(de)廣泛質疑，并引起了(le)一系列監管指導和(hé)要求的(de)拟定，旨在保證電子實驗室記錄的(de)安全控制措施同紙質記錄在同一水(shuǐ)平。具體而言，ELN系統的(de)開發者包括系統的(de)使用(yòng)者應了(le)解并符合：

  •  符合21 CFR Part11，美(měi)國食品和(hé)藥品監督管理(lǐ)局的(de)電子簽名和(hé)系統監管

  •  優良實驗室規範（GLP），其主要關注數據變化(huà)的(de)可(kě)追溯性

  •  良好生産規範（GMP），該規範對(duì)驗證有著(zhe)詳細的(de)規定

  •  PFSB040122，日本發布的(de)指導原則

  •  附件11，歐盟的(de)良好生産規範指導

潛在的(de)行業補充指導原則：

  •  國際标準化(huà)組織（ISO）9001

  •  藥品檢查公約計劃（PIC/S），規範化(huà)的(de)GxP環境下(xià)計算(suàn)機系統的(de)良好規範

  •  GLP原則在計算(suàn)機系統中應用(yòng)的(de)原則，經濟合作與發展組織

不論是軟件供應商還(hái)是用(yòng)戶，看到如此多(duō)的(de)法規也(yě)會覺得(de)無從适從，幸運的(de)是，這(zhè)些文件和(hé)組織提供的(de)指導是兼容的(de)，符合一種規範也(yě)既能符合其他(tā)規範。
具體的(de)指導意見 
首先在相關性和(hé)在各種法規中FDA的(de)重點是21 CFR Part 11，遵從這(zhè)個(gè)相對(duì)較新的(de)監管要求，ELN需要滿足五大(dà)标準：
  •  能對(duì)數據進行審計追蹤或版本管理(lǐ)
  •  在任何系統相關的(de)數據損壞或數據修改事件中能完整保存數據
  •  初始的(de)測試報告和(hé)軟件系統的(de)驗證 
  •  數據庫的(de)歸檔和(hé)檢索能力
  •  電子簽名，清楚地識别簽名、鎖定并對(duì)文件注明(míng)日期或數據庫後簽名

良好實驗室規範（GLP）及其爲适合美(měi)國環境保護署合作研究實驗室使用(yòng)的(de)修訂版，以及GALP（優良自動化(huà)實驗室規範）主要關注用(yòng)戶所屬組織将ELN的(de)相關特性與開發性的(de)需求文檔關聯的(de)能力，爲參照(zhào)預期功能進行性能測試提供基準。我們可(kě)以認爲GLP爲21CFR Part11在構建測試腳本和(hé)對(duì)這(zhè)些腳本進行分(fēn)析方面提供了(le)補充性的(de)指導意見。

美(měi)國的(de)良好生産規範（GMP）的(de)修訂版将納入21 CFR Part 11中一些關鍵的(de)的(de)指導性條目。目前，GMP已經對(duì)電子實驗記錄系統（ELN）系統驗證和(hé)确認的(de)概念做(zuò)出了(le)進一步的(de)定義，其中結合了(le)控制原理(lǐ)（包括使用(yòng)和(hé)維護的(de)标準操作規程），從而将驗證擴展到系統的(de)管理(lǐ)和(hé)功能。

日本的(de)Kiro Shu已經發布PFSB 040122，該規範大(dà)緻相當于21 CFR Part 11。因爲在觀念和(hé)功能上的(de)差異，一個(gè)ELN要想得(de)到真正的(de)國際通(tōng)行證，則需要同時(shí)符合下(xià)面三種規定：

  •  美(měi)國FDA（21 CFR Part 11标準，GLP和(hé)GMP）

  •  PFSB040122（因爲日本沒有實際接受美(měi)國FDA或EMA批準）

  •  歐盟（EMA）的(de)附錄11

PFSB040122的(de)獨特之處主要集中在電子實驗室筆記本（或其他(tā)系統）特定功能的(de)詳細規格說明(míng)上。附錄11（适用(yòng)于歐盟的(de)良好生産規範），相當于21 CFR 的(de)11.4部分(fēn)。與其主要區(qū)别的(de)一點是”必須注意設備放置的(de)位置要适宜，以避免外來(lái)因素對(duì)系統産生幹擾。”除了(le)此項規定了(le)強調電子環境因素之外，其他(tā)各方面大(dà)體類似。

一個(gè)系統如果可(kě)以同時(shí)滿足美(měi)國FDA，EMA和(hé)Kiro Shu的(de)要求，那麽可(kě)以認爲能被任何地方任何監管機構所接受。一些機構會接受法律上的(de)認證（ANVISA，KFDA等）;其他(tā)一些監管機構會在事實上的(de)承認這(zhè)三家規範是基于相同的(de)原則（以TGA，SFDA，CDSCO爲例）。還(hái)有一些非政府組織已經提供了(le)一些與ELN相關的(de)更加詳細的(de)指導和(hé)澄清說明(míng)。

認證

軟件供應商想要追求最大(dà)的(de)市場(chǎng)信譽，應該考慮讓其産品分(fēn)别獨立地符合美(měi)國，歐洲和(hé)日本的(de)要求。新的(de)ELN潛在購(gòu)買者應考慮将這(zhè)些認證要求包含在征求建議(yì)書(shū)中，正在使用(yòng)ELN的(de)用(yòng)戶也(yě)應采用(yòng)這(zhè)些要求去評價其系統。使用(yòng)非規範化(huà)的(de)系統，可(kě)能會有延期的(de)風險，更有甚者，監管機構可(kě)能會拒絕接受在ELN上采集，儲存和(hé)分(fēn)析的(de)數據。

總結

電子實驗記錄是現代研究開發，質量控制和(hé)實驗室操作的(de)好工具。監管機構已提供了(le)各種指導性文件來(lái)定義确保這(zhè)些ELN中記錄準确性，可(kě)靠性和(hé)的(de)可(kě)接受性的(de)要求。如果能夠證明(míng)符合這(zhè)些要求是提交臨床和(hé)實驗室數據并有利審查以及快(kuài)速審批的(de)最可(kě)靠的(de)途徑。

本文作者Sandy Weinberg 是克萊頓州立大(dà)學臨床研究與法規中心健康管理(lǐ)學副教授，Ron Fuqua是該領域的(de)助理(lǐ)教授. Sandy Weinberg曾擔任穆倫堡學院創業研究所主任，同時(shí)兼任副總裁;還(hái)先後擔任過溫伯格協會，溫伯格，以及開發過一些廣泛使用(yòng)的(de)FDA标準的(de)Spelton＆Sax的(de)主席。