ELN在生物(wù)分(fēn)析實驗室的(de)案例分(fēn)析

最近一些年，爲了(le)應對(duì)專利懸崖的(de)到來(lái)，來(lái)源于各大(dà)制藥公司爲提升候選藥用(yòng)實體分(fēn)子數量，加強研發管線的(de)努力，直接推動臨床前和(hé)臨床樣品量的(de)快(kuài)速增長(cháng)。這(zhè)些制藥公司的(de)生物(wù)分(fēn)析部門既要爲公司内部其他(tā)部門如臨床前毒理(lǐ)和(hé)臨床藥理(lǐ)提供分(fēn)析服務，也(yě)要從事藥物(wù)代謝動力學和(hé)毒物(wù)代謝動力學研究，在一些中小型公司，甚至還(hái)要承擔一部分(fēn)早期藥物(wù)篩選的(de)工作。生物(wù)分(fēn)析實驗室一方面面臨著(zhe)不斷提高(gāo)的(de)樣品量的(de)壓力，另一方面需要符合GLP規範。考慮到不斷提高(gāo)的(de)人(rén)力成本，在維持現有人(rén)員(yuán)數量并且預算(suàn)有限的(de)情況如何能增加樣品的(de)分(fēn)析通(tōng)量，就必須在軟硬件方面不斷加大(dà)投入。一是将重複性強，繁瑣的(de)樣品配制和(hé)溶液處理(lǐ)工作采用(yòng)自動化(huà)的(de)液體工作站代替。二是不斷增加用(yòng)于小分(fēn)子藥物(wù)檢測的(de)LCMS儀器的(de)數量和(hé)用(yòng)于大(dà)分(fēn)子檢測的(de)電化(huà)學發光(guāng)檢測器和(hé)熒光(guāng)檢測器數量。除了(le)增加常規分(fēn)析儀器的(de)數量，生物(wù)分(fēn)析實驗室也(yě)在不斷采用(yòng)一些最新的(de)分(fēn)析儀器技術，這(zhè)些新興儀器很大(dà)程度上滿足了(le)分(fēn)析人(rén)員(yuán)對(duì)靈敏度的(de)狂熱(rè)追求以及開發更多(duō)新穎分(fēn)析方法的(de)需要，但學習(xí)這(zhè)些新技術對(duì)于工作已經超飽和(hé)的(de)研究人(rén)員(yuán)無疑也(yě)是雪(xuě)上加霜。衆多(duō)儀器的(de)使用(yòng)無疑增加了(le)樣品分(fēn)析速度，持續增長(cháng)的(de)樣品數量必然産生大(dà)量的(de)數據，倒逼這(zhè)些實驗室紛紛采用(yòng)LIMS管理(lǐ)樣品和(hé)結果數據。

大(dà)量的(de)硬件軟件投入之後，樣品分(fēn)析通(tōng)量得(de)到極大(dà)提高(gāo)，但生物(wù)分(fēn)析實驗室在流程方面還(hái)是有很多(duō)待突破的(de)瓶頸，如何進一步簡化(huà)工作流程，縮短樣品分(fēn)析的(de)周期仍然是實驗室管理(lǐ)人(rén)員(yuán)需要思考的(de)問題。瓶頸之一就是廣泛使用(yòng)的(de)紙質實驗記錄本，實驗人(rén)員(yuán)将紙質記錄本用(yòng)于分(fēn)析方法開發，樣品/标準品配制記錄，實驗過程記錄；這(zhè)些紙質記錄還(hái)能作爲實驗室在遵守SOP方面的(de)證明(míng)。由于紙質記錄中的(de)信息利用(yòng)率低，往往形成信息孤島，加上LIMS不理(lǐ)想的(de)自動化(huà)報告生成功能，編寫研究報告和(hé)對(duì)這(zhè)些報告的(de)審核是十分(fēn)耗費人(rén)力的(de)。這(zhè)樣導緻的(de)結果就是：雖然樣品處理(lǐ)的(de)速度跟上來(lái)了(le)，但研究報告的(de)産出卻跟不上。

此外，手工操作也(yě)會導緻謄抄錯誤，計算(suàn)錯誤出現的(de)概率大(dà)大(dà)增加。即便是按照(zhào)現有的(de)SOP操作，也(yě)難免不會有錯誤發生。爲了(le)将合規風險降到最低，盡量發現每一處錯誤，往往需要增加更多(duō)的(de)工序，如輸入數據的(de)雙重檢查，同級複查，以及最終的(de)QA檢查，據統計這(zhè)些複核的(de)流程導緻總的(de)工作效率降低了(le)15-20%。

将ELN整合到當前的(de)工作流程中既能提高(gāo)樣品的(de)流通(tōng)量，還(hái)能降低合規成本，這(zhè)往往通(tōng)過以下(xià)的(de)功能體現。

   ●  強制性符合操作程序，例如每日的(de)天平例行檢查，并能将執行過程以證據形式記錄下(xià)來(lái)。

   ●  通(tōng)過模闆的(de)使用(yòng)消除實驗人(rén)員(yuán)之間習(xí)慣的(de)差異性

   ●  對(duì)用(yòng)戶的(de)操作寫入審計跟蹤記錄，如操作時(shí)間和(hé)操作日期、操作内容。

   ●  與儀器直接集成，如減少數據謄抄帶來(lái)的(de)錯誤。

   ●  加快(kuài)QA的(de)審查過程，不爲其他(tā)，就是電子數據更容易查找，更加清晰可(kě)讀，而且在數據源之間記錄可(kě)以相互鏈接

   ●  沒有必要做(zuò)二次的(de)複核，因爲計算(suàn)都是自動進行的(de)，數據也(yě)是從天平和(hé)pH計上直接讀取的(de)。

   ●  統一公用(yòng)的(de)庫存清單，如化(huà)學品，試劑，儲備液，并有

   ●  數據可(kě)以從（樣品基本信息、樣品稱重、标準品濃度）直接傳遞到中用(yòng)于定量和(hé)報告。

   ●  對(duì)出現的(de)例外情況進行明(míng)顯标識，如儀器不在校正範圍内，儲備液過期，标準曲線使用(yòng)不當、數據不在允許範圍内等

下(xià)面我們通(tōng)過幾個(gè)示例說明(míng)ELN在生物(wù)分(fēn)析實驗室的(de)應用(yòng)

示例一：通(tōng)過”異常”進行管理(lǐ)

Abbott 位于德國的(de)生物(wù)分(fēn)析部門Par,IL,和(hé)Ludwigshafen采用(yòng)IDBS的(de)Biobook,該項目以提高(gāo)實驗室的(de)樣品分(fēn)析通(tōng)量作爲首要目标。在對(duì)實驗室的(de)流程進行分(fēn)析後，管理(lǐ)人(rén)員(yuán)發現報告和(hé)複核是縮減向FDA提交藥品申報時(shí)間周期的(de)最大(dà)瓶頸。在最近的(de)十年中，該實驗室采購(gòu)了(le)大(dà)量軟硬件設備以提高(gāo)實驗室的(de)運行效率，硬件方面如具備高(gāo)度自動化(huà)功能的(de)分(fēn)析儀器、液體處理(lǐ)工作站，軟件方面如Watson LIMS、SDMS等，這(zhè)些系統的(de)使用(yòng)大(dà)大(dà)縮短了(le)實驗室内的(de)樣品分(fēn)析周期，但未嘗沒有進一步改進的(de)空間。

正如IT 開發經理(lǐ)Yan Song說，手動和(hé)基于紙質的(de)流程導緻最終報告的(de)發布要增加好幾周的(de)時(shí)間。爲了(le)确保每一處偏差都能找到，需要引入多(duō)次的(de)重複檢查，浪費大(dà)量的(de)時(shí)間。更要命的(de)是，根據預先定義的(de)标準或規則，一旦實驗數據中有異常點發現，根據這(zhè)些數據編寫的(de)報告還(hái)要再次進入審核程序。痛定思痛，雅培終于确定一個(gè)雙管齊下(xià)的(de)策略，一方面實現對(duì)異常點的(de)可(kě)控管理(lǐ)，另一方面實現報告自動化(huà)。

通(tōng)過對(duì)異常進行管理(lǐ)的(de)理(lǐ)念，是對(duì)照(zhào)已建立的(de)規則隻對(duì)發現的(de)異常事件/數據進行複核。舉個(gè)例子，我們不再對(duì)每一份毒物(wù)代謝報告都進行複核，而是在源頭就預防發現這(zhè)種異常點。跟蹤不符合項使得(de)我們向精益實踐邁進，并解決質量問題從而持續改進。要實現這(zhè)一點，就要充分(fēn)利用(yòng)ELN的(de)模闆設計、跟蹤、審計的(de)功能。在這(zhè)裏，SOP的(de)要求被植入到ELN模闆中，例如強制性輸入必填信息、并自動執行計算(suàn)。所有需要跟蹤的(de)偏差都易于檢索、并能彙總成易于查看的(de)表格。在ELN模闆中還(hái)設置有預先定義的(de)錯誤檢查功能，用(yòng)戶偶然引入錯誤時(shí)能實時(shí)地提醒。如COA報告已經過期、或者待使用(yòng)的(de)天平已經超出校正期。在特殊情況下(xià)，如果某個(gè)偏差可(kě)以接受，但仍會特殊标識以醒目的(de)形式提示更高(gāo)級的(de)研究人(rén)員(yuán)進行複核。

前文提到該生物(wù)分(fēn)析部門已經部署了(le)LIMS、SDMS等軟件，将ELN與這(zhè)些信息系統整合同樣是必需的(de)。在項目一期，雅培将Biobook（ELN）與Watson LIMS進行了(le)整合，用(yòng)于在兩個(gè)系統之間同步待制備樣品信息列表和(hé)創建LCMS的(de)運行序列文件，該序列文件會發送到LCMS執行分(fēn)析。Study結束後，Waston LIMS中的(de)數據采用(yòng)報告工具從數據庫中直接提取數據生成Word版報告。ELN中的(de)數據則暫時(shí)采用(yòng)人(rén)工複制粘貼到Word版報告中。通(tōng)過ELN的(de)實施，QA部門隻用(yòng)複核與偏差有關的(de)異常事件和(hé)審計日志。

示例二：提高(gāo)效率

強生制藥集團的(de)子公司Janssen Pharmaceuticals（位于Radnor 和(hé)Spring House, PA; Lajolla,CA; 和(hé)Beerse,Belgium)在其生物(wù)研發部門進行了(le)大(dà)規模的(de)ELN部署（總共1600個(gè)用(yòng)戶，這(zhè)些用(yòng)戶大(dà)部分(fēn)集中在大(dà)分(fēn)子研究領域、也(yě)包括一些小分(fēn)子研究項目），其中就涉及生物(wù)分(fēn)析部門，用(yòng)于支持早期探索以及後期的(de)開發。由于軟件的(de)使用(yòng)遍及所有的(de)研究小組，因此同時(shí)支持合規環境和(hé)Non-GxP下(xià)的(de)運作。

在談到應用(yòng)這(zhè)套軟件的(de)目的(de)時(shí)，其ELN項目經理(lǐ)說”采用(yòng)該軟件的(de)首要目的(de)是提高(gāo)效率，然後是合規性和(hé)知識産權保護。在談到如何提高(gāo)效率的(de)時(shí)候，這(zhè)位項目經理(lǐ)頗有心得(de)，那就是在數據錄入方面，既能保證數據格式的(de)一緻性，也(yě)能做(zuò)到錄入的(de)方便性。通(tōng)過ELN軟件加強流程管理(lǐ)和(hé)方法管理(lǐ)，數據的(de)檢索與定位更加快(kuài)捷。爲了(le)實現實驗數據錄入的(de)一緻性，強生部署了(le)200多(duō)個(gè)ELN實驗模闆，這(zhè)些模闆絕大(dà)部分(fēn)涉及合規性領域，例如爲臨床藥理(lǐ)學研究提供支持的(de)生物(wù)分(fēn)析部門。而此前，除了(le)采用(yòng)Waston LIMS系統對(duì)樣品和(hé)結果管理(lǐ)，其他(tā)的(de)如檢查表、檢查标準、QC以及其他(tā)相關過程全采用(yòng)紙質記錄進行。另外、由于許多(duō)實驗數據的(de)計算(suàn)工作也(yě)是手工完成的(de)，員(yuán)工之間的(de)相互檢查不可(kě)避免。在ELN的(de)實施過程中，實施人(rén)員(yuán)将日常應用(yòng)的(de)Excel 表格轉化(huà)成了(le)ELN能夠支持的(de)電子表格，并且經過驗證和(hé)确認，研究人(rén)員(yuán)就能在ELN中如同從前在Excel中一樣使用(yòng)這(zhè)些具備自動計算(suàn)功能的(de)電子表格，并合乎法規。

項目從2012年開始，最初的(de)設想僅僅就是代替紙質記錄本，因此在自動化(huà)方面還(hái)做(zuò)得(de)很少。例如，當時(shí)ELN并沒有與Waston整合，雖然Biovia 的(de)ELN提供了(le)與Waston的(de)商品化(huà)接口，但由于強生把Waston的(de)使用(yòng)弄得(de)太複雜(zá)，商品化(huà)的(de)接口并不适用(yòng)。雖說與Waston的(de)連接沒有實現，但爲了(le)體現ELN數據的(de)完整性，最終完成了(le)與Agilent OpenLab ECM之間做(zuò)了(le)連接，使得(de)每個(gè)實驗對(duì)應的(de)原始數據鏈接在ELN中就能體現，實現輕松的(de)跳轉。在項目的(de)後期，強生公司的(de)IT部門也(yě)自行開發了(le)ELN與Titian 公司的(de)Mosaic化(huà)合物(wù)管理(lǐ)系統之間的(de)接口。爲了(le)彌補第一期的(de)缺陷，項目的(de)第二期将著(zhe)力于提高(gāo)自動化(huà)水(shuǐ)平和(hé)報告能力。

該項目的(de)實施策略是分(fēn)步實施，這(zhè)也(yě)是該項目成功的(de)關鍵，當年一開始與業務部門的(de)人(rén)員(yuán)溝通(tōng)需求時(shí)，他(tā)們會說他(tā)們什(shén)麽都想要，但一口不能吃(chī)成一個(gè)胖子，理(lǐ)想很宏偉，但也(yě)需要分(fēn)步驟地實現。項目第一期隻是定位在代替原來(lái)的(de)紙質實驗記錄本。項目經理(lǐ)Perrotto總結道，變更管理(lǐ)是該項目的(de)最大(dà)挑戰。雖然項目一開始就建立了(le)從上到下(xià)的(de)管理(lǐ)體制，但更重要的(de)是業務部門要深入地參與進來(lái)，并且在涉及流程上的(de)變更時(shí)要有領導的(de)參與。另外值得(de)注意的(de)是，一開始做(zuò)出很多(duō)花裏胡哨的(de)功能會對(duì)用(yòng)戶使用(yòng)軟件産生負面影(yǐng)響，這(zhè)點值得(de)國内用(yòng)戶的(de)借鑒。一個(gè)項目是一道菜，要想适合所有人(rén)的(de)口味是很難的(de)，有人(rén)接受，有人(rén)拒絕是很正常的(de)事。

示例三：LIMS與ELN集合的(de)系統

Bayer Pharma AG旗下(xià)位于德國的(de)Wuppertal采取了(le)與上述幾個(gè)案例完全不同的(de)策略:選擇與供應商一起開發出一套整體化(huà)的(de)解決方案。Bayer和(hé) LabWare合作對(duì)LabWare 的(de)LIMS和(hé)ELN産品進行改造，以滿足生物(wù)分(fēn)析實驗室的(de)需求，

根據生物(wù)分(fēn)析信息技術協調員(yuán) Dr. Frank-Thorsten Hafner描述，在決定采用(yòng)LIMS 和(hé)ELN組合方案時(shí)，提升分(fēn)析和(hé)報告的(de)效率是極其重要的(de)方面，而其中，報告的(de)自動化(huà)又是最重要的(de)。除了(le)報告自動化(huà)的(de)預期，項目還(hái)要實現不同方法和(hé)不同QC結果之間的(de)分(fēn)析比較。如果考慮到未來(lái)的(de)業務變化(huà)，這(zhè)個(gè)組合性的(de)方案還(hái)要具有擴展性強的(de)架構。在談到爲何沒有在市面上選擇一款成熟産品時(shí)，Hafner說他(tā)們對(duì)市面上的(de)成熟商品進行過比較，但現有産品都缺乏滿足需求的(de)報告功能，而且在軟件設計上都太固化(huà)。

在與各個(gè)供應商溝通(tōng)且遍尋不得(de)後，好消息傳來(lái)，Labware有意爲大(dà)客戶提供定制化(huà)産品。但拜耳自身也(yě)不希望采用(yòng)一次性的(de)定制化(huà)産品，一方面将來(lái)難以維護，另一方面驗證成本也(yě)比較高(gāo)。折中的(de)方案就是采用(yòng)模塊化(huà)的(de)設計開發思路，增強靈活性同時(shí)能降低驗證的(de)成本。

項目采用(yòng)叠代的(de)方式實施，拜耳的(de)人(rén)員(yuán)定義系統需求，與模闆開發者討(tǎo)論，形成早期的(de)原型，然後由之前LIMS系統的(de)管理(lǐ)員(yuán)複審看是否需要進行修改，如果不需要修改，原型就進一步開發出來(lái)，由關鍵用(yòng)戶試用(yòng)，之後決定是繼續往前還(hái)是返回修改解決問題，直到滿足需求。

項目的(de)第一期主要是樣品管理(lǐ)，報告和(hé)計算(suàn)功能。對(duì)于許多(duō)的(de)分(fēn)析人(rén)員(yuán)而言，他(tā)們主要操作都是ELN模塊進行。ELN提供類似Excel的(de)視圖查看LIMS執行的(de)相關計算(suàn)，LIMS能對(duì)這(zhè)些計算(suàn)結果對(duì)照(zhào)系統中建立的(de)标準進行檢查，并對(duì)出現偏差的(de)數據進行标識。

在談到這(zhè)套系統應用(yòng)最大(dà)的(de)好處時(shí)，Hafner說：”我們所有的(de)部門都使用(yòng)的(de)是同一個(gè)數據庫，這(zhè)就是我們最大(dà)的(de)優勢。

生物(wù)分(fēn)析實驗室自動化(huà)最後需要做(zuò)的(de)就是簡化(huà)數據和(hé)信息的(de)傳遞。從源頭防止錯誤和(hé)确保不同分(fēn)析人(rén)員(yuán)之間的(de)分(fēn)析的(de)一緻性本身就能降低合規成本，而ELN在這(zhè)中間起到了(le)非常關鍵的(de)作用(yòng)，盡管系統策略目标一直有所變動，但還(hái)是十分(fēn)清楚地指明(míng)系統如何部署和(hé)以及用(yòng)戶如何去使用(yòng)。

前瞻性的(de)用(yòng)戶應該構想未來(lái)實驗室信息化(huà)的(de)全景，并做(zuò)好細緻的(de)規劃，每一步如何去實現，什(shén)麽時(shí)間去實現。你在修路之前先要知道你想往哪兒(ér)去。