用(yòng)Excel輔助藥物(wù)毒性研究實驗設計

一、介紹

毒性研究通(tōng)常是在沒有足夠毒代動力學信息的(de)情況下(xià)開展的(de)，研究人(rén)員(yuán)并不清楚藥物(wù)體内暴露量随時(shí)間、劑量、性别、年齡等因素的(de)變化(huà)關系。因此，毒性實驗往往在非常高(gāo)的(de)劑量下(xià)進行，這(zhè)會導緻兩個(gè)問題：

1. 給藥劑量和(hé)體内暴露量往往是非線性的(de)，導緻研究結果很可(kě)能不能完全真實地反應藥物(wù)毒性。

2. 導緻大(dà)量浪費（藥物(wù)用(yòng)量，人(rén)力）。

在缺少毒代動力學實驗信息的(de)情況下(xià)（出于成本或者其它一些現實原因），對(duì)各種給藥條件下(xià)的(de)毒代動力學進行計算(suàn)機模拟，以設計更合理(lǐ)的(de)實驗方案，成爲了(le)解決這(zhè)兩個(gè)問題的(de)重要手段。

市面上的(de)模拟軟件，要麽不易于使用(yòng)（如acslXtreme，Berkeley-Madonna），要麽存在功能缺陷（如WinNonlin，不支持可(kě)變攝入模式）。一些研究人(rén)員(yuán)轉而使用(yòng)基于Excel的(de)模拟工具，相比市售軟件，Excel操作更加簡便，功能更加靈活。

本文爲大(dà)家介紹一款由陶氏化(huà)學開發的(de)基于Excel的(de)毒代研究實驗設計輔助工具（TK Modeler）。該工具可(kě)以使用(yòng)已知的(de)藥代動力學信息，預測單次或多(duō)次給藥後，實驗動物(wù)體内的(de)血藥濃度。基于血藥濃度的(de)預測，可(kě)以爲多(duō)種研究目的(de)提供輔助，比如确定獲得(de)不同暴露目标的(de)給藥方案（例如獲得(de)特定的(de)Cmax、維持穩态的(de)血藥濃度……），比如選擇合适的(de)取樣時(shí)間，等等。詳細信息請查閱《Regulatory Toxicology and Pharmacology 63 (2012) 333–343》

二、基礎功能介紹

1.通(tōng)過預測血藥濃度曲線确定給藥方案

見下(xià)圖一， “Input Sheet”工作表用(yòng)于數據輸入。表格左上方标題爲綠色的(de)單元格用(yòng)于填入數據，包括物(wù)種類别及給藥方式、研究周期、日劑量、體重、分(fēn)布體積、吸收速率常數Ka等（祥見圖1）。所有參數輸入完畢後，工作表左下(xià)方區(qū)域橙色表會根據用(yòng)戶輸入，顯示出對(duì)應的(de)日内或日間藥物(wù)攝入量。日内及日間藥物(wù)攝入量同時(shí)在表格右邊以折線圖顯示。

圖1：數據輸入表

輸入完數據及選擇完參數後，單擊”run model”按鈕，程序即自動計算(suàn)預測血藥濃度。

預測結果顯示于”output sheet”工作表(圖2)。在該工作表左下(xià)方的(de)藍色區(qū)域中顯示各時(shí)間點的(de)預測血藥濃度數值。相應的(de)血藥濃度曲線顯示在緊鄰藍色列右邊的(de)圖表中。預測半衰期、AUC24h等關鍵參數的(de)預測值則顯示在血藥濃度曲線圖的(de)上方。用(yòng)戶可(kě)以根據所預測的(de)血藥濃度曲線及關鍵參數預測值确定最合适的(de)給藥方案。

2.通(tōng)過預測血藥濃度曲線确定取樣時(shí)間

完成血藥濃度曲線的(de)預測計算(suàn)後，點擊”output sheet”右上角的(de)取樣時(shí)間按鈕，即可(kě)生成最佳采樣時(shí)間。

圖二： 模拟計算(suàn)結果輸出表

見下(xià)圖三，最佳的(de)取樣時(shí)間顯示爲綠色，次優取樣時(shí)間顯示爲黃(huáng)色，最次級的(de)顯示爲紅色。在樣本時(shí)間選擇表中，可(kě)以根據實際情況對(duì)樣本時(shí)間進行排序，可(kě)将最優樣本時(shí)間放在頂部，或選擇誤差百分(fēn)比從小到大(dà)排序。例如：點擊”Sort by Percent Error”按鈕，程序将按誤差百分(fēn)比重新排序。

圖三： 最佳采樣時(shí)間輸出工作表

三、驗證

1.預測值與”理(lǐ)論”值的(de)對(duì)比

使用(yòng)”理(lǐ)論”數據與程序輸出值進行比對(duì)。輸出結果與”理(lǐ)論”數據一緻，幾乎零誤差。

2.預測值與實際實驗值的(de)對(duì)比

開發人(rén)員(yuán)分(fēn)别用(yòng)TK Modeler兩種不同處理(lǐ)方法的(de)預測結果與實驗數據進行對(duì)比，預測值基本與實驗觀測值吻合（不計藥理(lǐ)實驗不可(kě)避免的(de)實驗誤差）。

四.總結

該程序簡單實用(yòng)，經過驗證，預測結果準确可(kě)靠。基于對(duì)血藥濃度的(de)準确預測，可(kě)以幫助研究人(rén)員(yuán)确定合适的(de)給藥方案，以及确定最優取樣時(shí)間方案。确保研究結果更真實地反應藥物(wù)毒性；并減少藥物(wù)用(yòng)量及人(rén)力的(de)浪費。

類似工具的(de)開發難度不大(dà)，感興趣的(de)讀者可(kě)以參閱原文，予以借鑒。