Excel在GxP環境下(xià)的(de)合規驗證——基本概念

對(duì)于類似Excel電子表格類的(de)應用(yòng)程序，在合規領域GxP（GLP、GMP、GCP）使用(yòng)時(shí)，必須是受控的(de)和(hé)經過驗證确認的(de)。人(rén)們通(tōng)常有一些誤區(qū)。一種極端是認爲Excel具有很多(duō)缺陷，不能在合規環境中使用(yòng)，另外一個(gè)極端是認爲Excel這(zhè)種在全球商業領域廣泛應用(yòng)的(de)軟件必然是經過實踐檢驗的(de)，受到公認的(de)，不需要驗證了(le)，但FDA恰恰沒有對(duì)任何軟件給予這(zhè)種免于驗證的(de)豁免權，當然也(yě)沒有說Excel就完全不能在其監管領域中使用(yòng)，相反，在FDA所屬的(de)一些實驗室也(yě)大(dà)量使用(yòng)了(le)Excel。這(zhè)麽好用(yòng)的(de)軟件，誰能經經受得(de)住誘惑呢(ne)。

出于擔心Excel在合規環境中應用(yòng)的(de)質疑，很多(duō)企業盡量避免在法規監管的(de)重要領域使用(yòng)Excel表格，而用(yòng)其他(tā)系統替代。這(zhè)種辦法确實有一些成功的(de)案例，但開銷大(dà)，時(shí)間長(cháng)。除了(le)極少數公司能完全替換掉Excel，絕大(dà)部分(fēn)公司仍然或多(duō)或少地在使用(yòng)Excel。大(dà)家一方面對(duì)自己設計的(de)Excel産出的(de)數據信心滿滿，但面對(duì)檢察官和(hé)審計人(rén)員(yuán)時(shí)，卻又發現很難證明(míng)其可(kě)信度。

還(hái)有一個(gè)誤區(qū)是，通(tōng)過風險評估去規避驗證确認環節。的(de)确，計算(suàn)機系統的(de)驗證提倡基于風險的(de)驗證，我們無需在低風險軟件應用(yòng)上去浪費過多(duō)的(de)精力，但并不能說我們自己去評估自己所用(yòng)的(de)Excel表格，并自認爲是低風險的(de)，以此作爲不驗證的(de)理(lǐ)由。更何況，統計表明(míng)，高(gāo)達94%的(de)Excel表格都包含或多(duō)或少的(de)錯誤。

如果我們去關注FDA發放的(de)483警告性，就會發現關于電子表格方面的(de)警告信非常多(duō)，這(zhè)并不奇怪，一是Excel的(de)應用(yòng)實在是太廣泛了(le)，我們每天都接觸和(hé)應用(yòng)大(dà)量的(de)電子表格，多(duō)了(le)自然就會出問題。另一個(gè)原因就是缺少對(duì)電子表格進行驗證确認的(de)管理(lǐ)上的(de)支持，大(dà)家都往往忽視這(zhè)一塊。

FDA的(de)檢查官和(hé)QA審計員(yuán)也(yě)十分(fēn)清楚電子表格類的(de)程序通(tōng)常并沒有在好的(de)受控條件下(xià)運行，而且在安全性和(hé)審計跟蹤功能方面有缺陷。對(duì)于一款桌面級的(de)工具性軟件，我們本不應該苛求更多(duō)，這(zhè)也(yě)不是Excel設計使用(yòng)的(de)初衷。但既然我們将其應用(yòng)在GxP環境下(xià)，又必須考慮合規性的(de)問題。

什(shén)麽樣的(de)電子表格需要進行驗證/确認？

從使用(yòng)方式上，電子表格可(kě)以分(fēn)爲個(gè)人(rén)使用(yòng)的(de)和(hé)公用(yòng)的(de)。所謂個(gè)人(rén)使用(yòng)的(de)，是指個(gè)人(rén)臨時(shí)創建的(de)電子表格或者使用(yòng)個(gè)人(rén)制作好的(de)模闆創建的(de)電子表格，對(duì)數據作臨時(shí)性處理(lǐ)的(de)情況。這(zhè)種電子表格應該僅供個(gè)人(rén)使用(yòng)，往往不會涉及過于複雜(zá)的(de)表格結構，不會包含複雜(zá)的(de)計算(suàn)公式，宏、顔色标記、單元格保護和(hé)使用(yòng)說明(míng)。因爲這(zhè)類電子表格畢竟是個(gè)人(rén)使用(yòng)，需要在哪裏輸入數據，公式在哪裏，哪裏不能改動自己都比較清楚，上述這(zhè)些特性都不需要。而我們在工作中，特别是在規範環境中，應用(yòng)的(de)一般是循環使用(yòng)的(de)，也(yě)就是那種設計精良的(de)計算(suàn)模闆，通(tōng)用(yòng)性強，功能強大(dà)，方便好用(yòng)，往往作爲程式化(huà)的(de)數據處理(lǐ)和(hé)報告工具。這(zhè)兩類電子表格隻要用(yòng)于與質量相關的(de)活動，都必須進行驗證，根據使用(yòng)的(de)風險決定驗證的(de)深度。對(duì)于公用(yòng)的(de)電子表格，特别是當一個(gè)标準的(de)計算(suàn)方式在很長(cháng)一段時(shí)間裏都要重複地被多(duō)人(rén)使用(yòng)，那麽我們就需要考慮對(duì)其進行嚴格的(de)驗證确認，因爲這(zhè)種方式一旦出現錯誤，将産生長(cháng)期和(hé)持續的(de)影(yǐng)響。對(duì)于個(gè)人(rén)使用(yòng)的(de)電子表格，則需要根據其是從模闆創建還(hái)是臨時(shí)創建決定其驗證方式和(hé)深度。

從功能上講，電子表格可(kě)以分(fēn)爲僅僅存儲數據的(de)電子表格和(hé)具有數據處理(lǐ)的(de)電子表格兩種。很多(duō)人(rén)有一個(gè)誤解，就是隻需要對(duì)做(zuò)數據處理(lǐ)的(de)電子表格進行驗證，而作爲數據存儲的(de)電子表格則不需要。然而，你從任何一部國内外法規中都找不出對(duì)這(zhè)兩種不同電子表格區(qū)分(fēn)對(duì)待的(de)條款。美(měi)國醫療器械質量體系法規（QSR）是這(zhè)樣規定的(de)：如果電子表格或數據庫用(yòng)于創建，維護，歸檔，修改，檢索或傳輸QSR或任何其它FDA法規要求的(de)數據或記錄，那麽就需要按其預期用(yòng)途進行驗證。從計算(suàn)機系統驗證/确認的(de)角度也(yě)是能夠理(lǐ)解的(de)，絕大(dà)多(duō)數計算(suàn)機系統都同時(shí)包括了(le)數據存儲與計算(suàn)處理(lǐ)的(de)功能，不同的(de)系統隻不過會各有其側重點。我們不會因爲某個(gè)系統隻存儲數據就不去做(zuò)驗證，何況這(zhè)還(hái)是一種電子記錄呢(ne)。總之，是否做(zuò)驗證的(de)判斷的(de)标準是該系統對(duì)産品質量、患者安全、數據完整性是否有影(yǐng)響以及影(yǐng)響的(de)大(dà)小。

電子表格驗證的(de)内容

所謂驗證的(de)内容，也(yě)就是驗證的(de)範圍，千萬不要嘗試去驗證整個(gè)Excel，Excel是這(zhè)個(gè)世界上最優秀的(de)軟件之一，可(kě)以稱得(de)上博大(dà)精深，幾乎應用(yòng)于全球每一個(gè)行業，你想驗證整個(gè)Excel，似乎不太現實。其實對(duì)于這(zhè)個(gè)問題，FDA已經給出了(le)答(dá)案，既隻需要驗證你用(yòng)Excel軟件根據業務需求創建的(de)電子表格中的(de)内容。

電子表格軟件作爲計算(suàn)機系統中的(de)一種，其驗證的(de)目的(de)同樣是：建立文件來(lái)證明(míng)系統的(de)開發符合質量工程的(de)原則，能夠提供滿足用(yòng)戶需求的(de)功能并且能夠長(cháng)期穩定工作的(de)過程。這(zhè)裏的(de)系統是指根據需求制作的(de)電子表格和(hé)宏程序，而非Excel本身。由此衍生，對(duì)電子表格的(de)驗證與确認是爲了(le)确保所有的(de)操作和(hé)産生的(de)數據，以及通(tōng)過電子表格執行的(de)計算(suàn)，數據檢查，以及動态生成的(de)圖表都是合規有效的(de)。以往那種僅僅用(yòng)手持計算(suàn)器對(duì)Excel表格中的(de)公式進行計算(suàn)比較的(de)方式在新版GMP對(duì)計算(suàn)機系統驗證要求的(de)背景下(xià)就太顯單薄了(le)。

電子表格的(de)驗證與确認主要是兩方面的(de)内容，一方面是Excel的(de)設計開發過程與Excel本身是否符合業務需求。業務需求主要包括Excel中的(de)計算(suàn)公式，數據引用(yòng)、數據檢查，數據格式、數據精度的(de)驗證。對(duì)于公式而言，我們需要驗證的(de)是公式中包含多(duō)個(gè)Excel标準庫函數或者使用(yòng)了(le)VBA自定義函數的(de)，或者使用(yòng)了(le)邏輯運算(suàn)符if then的(de)，而Excel中自帶的(de)單個(gè)标準函數比如求平均數，最小值，最大(dà)值就不需要專門去驗證了(le)，我們默認這(zhè)些自帶的(de)函數随著(zhe)Excel産品開發完成已經驗證确認過了(le)。對(duì)于數據引用(yòng)關系，這(zhè)裏包括公式中的(de)數據位置引用(yòng)和(hé)圖表對(duì)數據組的(de)引用(yòng)，我們不用(yòng)去考究數據傳遞過程中是否有問題，但必須能夠說明(míng)表格中的(de)數據列與圖之間的(de)對(duì)應關系是正确的(de)。

電子表格驗證的(de)另一方問題包括安全的(de)數據存儲，單元格和(hé)文件的(de)安全、ER/ES（電子記錄/電子簽名 Part11要求）缺陷的(de)彌補，審計跟蹤，訪問控制等。

驗證與确認功能是十分(fēn)消耗資源與時(shí)間的(de)，因此我們需要權衡對(duì)Excel電子表格驗證是否有必要，除了(le)對(duì)每一個(gè)電子表格進行實際的(de)驗證，必須建立操作說明(míng)用(yòng)于指導如何使用(yòng)電子表格開展日常工作。

驗證的(de)方法

電子表格的(de)結構從本質上就是一種計算(suàn)機程序。我們同樣要遵循計算(suàn)機系統驗證基于風險評估的(de)方法，驗證的(de)深度應該與風險的(de)分(fēn)類相匹配。對(duì)于複雜(zá)的(de)電子表格模闆，如果裏面包含了(le)大(dà)量複雜(zá)公式組合與邏輯函數的(de)使用(yòng)，這(zhè)就相當于是一個(gè)編程開發過程。定制軟件的(de)編碼過程也(yě)是一個(gè)個(gè)函數，加上計算(suàn)法則和(hé)邏輯判斷構成的(de)，更不用(yòng)說包含宏程序的(de)開發。此時(shí)，我們可(kě)以套用(yòng)企業内部自定義開發軟件的(de)驗證流程，也(yě)就是GAMP中第五類軟件的(de)驗證方式,但在驗證的(de)深度和(hé)廣度上可(kě)以做(zuò)适當的(de)取舍，例如我們可(kě)以把URS和(hé)FS合并，或者将OQ與PQ合并起來(lái)。

我們需要把所有需要在合規環境中（GMP、GLP）用(yòng)到的(de)Excel表格登記造冊，對(duì)這(zhè)些Excel表格根據其所用(yòng)到的(de)數據，電子表格的(de)功能，産生的(de)數據報告進行風險評估。最終得(de)到的(de)Excel表格目錄需要爲每一個(gè)Excel表格按照(zhào)優先級進行排序，這(zhè)樣做(zuò)的(de)好處是可(kě)以将驗證的(de)精力更多(duō)的(de)放在那些業務風險和(hé)合規風險最高(gāo)的(de)電子表格上。合規性的(de)風險與Excel表格本身設計的(de)複雜(zá)性并無相關性。優先驗證那些簡單的(de)，但風險高(gāo)的(de)，也(yě)能讓驗證人(rén)員(yuán)更快(kuài)地了(le)解驗證流程。

驗證過程文檔準備

計算(suàn)機系統的(de)驗證過程需要文檔來(lái)提供證據證明(míng)驗證過程是合理(lǐ)的(de)，證據是充分(fēn)的(de)。正确和(hé)完整的(de)文檔對(duì)于檢查非常重要。它還(hái)允許未參與M＆S開發和(hé)測試的(de)人(rén)了(le)解和(hé)審查程序。電子表格的(de)驗證一般應提供下(xià)列文件：

  ●  公司驗證總計劃

  ●  宏和(hé)電子表格信息

  ●  宏和(hé)電子表格在規範的(de)環境使用(yòng)、驗證，變更控制的(de)标準操作規程

  ●  使用(yòng)電子表格的(de)系統清單目錄，其中列出授權用(yòng)戶，計算(suàn)機硬件，系統軟件，電子表格程序和(hé)版本，電子表格文件的(de)名稱和(hé)版本的(de)位置

  ●  驗證計劃（Validation Plan）

  ●  需求規格（URS）

  ●  設計規範（DS）

  ●  設計審查報告

  ●  包含注釋的(de)代碼

  ●  代碼審查報告

  ●  測試計劃和(hé)測試方案

  ●  安裝報告(IQ)

  ●  變更控制報告

  ●  曆史記錄

  ●  驗證報告

總結：

電子表格，特别是Excel作爲全世界應用(yòng)最廣泛的(de)軟件之一，在法規監管的(de)制藥，臨床，醫療器械的(de)研發和(hé)生産領域都有廣泛的(de)應用(yòng)。Excel的(de)易用(yòng)性和(hé)出色的(de)功能爲日常工作提供了(le)巨大(dà)的(de)便利，大(dà)爲提高(gāo)我們的(de)日常工作效率。相對(duì)于其他(tā)的(de)一些軟件和(hé)信息化(huà)系統，人(rén)們更樂(yuè)意使用(yòng)Excel作爲其最常用(yòng)的(de)數據處理(lǐ)工具，并在Excel的(de)基礎上發揮自身的(de)主動性創造了(le)豐富多(duō)彩的(de)應用(yòng)。當然，我們也(yě)不能忽視Excel靈活性背後所存在的(de)問題，特别是在國内外GMP愈加注重計算(suàn)機系統的(de)可(kě)靠性和(hé)數據完整性的(de)背景下(xià)，我們應該結合現有的(de)使用(yòng)情況，進行差距分(fēn)析和(hé)風險評估，并制定積極的(de)整改計劃，這(zhè)對(duì)于我們規範Excel在公司内部的(de)使用(yòng)，提升Excel的(de)使用(yòng)水(shuǐ)平，降低風險也(yě)是十分(fēn)有益的(de)。